Алиса Милано Джейн родилась недалеко от Бруклина в семье с итальянско-американскими корнями. Ее мать Лина – дизайнер модной одежды и менеджер дочери, а отец Том – музыкальный редактор.
Посмотрев однажды вместе с родителями бродвейскую пьесу «Энни», Алисса твердо решила, что хочет быть актрисой. В восемь лет она дебютировала в роли Июля в «Вознаграждении Тони», а годом позже появилась уже в небродвейском спектакле «Джейн Эйр», затем в одноактной пьесе «Тендерное предложение» и многих других.
В возрасте одиннадцати лет, ей досталась первая роль — Саманта Микелли в ситкоме «Кто здесь босс?» Она становится знаменитой и ее приглашают в сериалы и кино, но пока только на эпизодические роли. В 1988 году снялась в небольшом видеоклипе «Подростковый пар» (реж. Рик Элгуд)
За эти годы Алисса снялась во многих фильмах. Алиса играла вместе с такими актерами, как Арнольд Шварценеггер (Коммандос – 2001), Уилл Смит (День в Городе Ангелов – 2003), Кристиан Слэйтер (День в Городе Ангелов – 2003). В ”Страхе” актриса снималась с Риз Уизерспун. В 2003 году Алиса Милано снялась в ”Блеске славы” с Беном Аффлеком.